Clopival


DCI/Dosage: Clopidogrel 75 mg

Présentation: 28 Comprimés pelliculés

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT : CLOPIVAL 75 mg, comprimé pelliculé. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Clopidogrel 75 mg Pour un comprimé pelliculé. Excipients :chaque comprimé pelliculé contient 73.61 mg de lactose anhydre. Liste complète des excipients : Lactose,Amidon, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium, Talc, Cellulose microcristalline. 3. FORME PHARMACEUTIQUE :Comprimé pelliculé. 4. DONNÉES CLINIQUES : 4.1 Indications thérapeutiques :Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte dans la prévention des événements liés à l’athérothrombose : - Chez les patients souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie. 4.2 Posologie et mode d’administration :Chez l’adulte et chez le sujet âgé : 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas. Chez l’enfant : La tolérance et l’efficacité du clopidogrel chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies. Chez l’insuffisant hépatique : L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. 4.3 Contre-indications :- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, - Insuffisance hépatique sévère, - Lésion hémorragique évolutive telle qu’un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi :- En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement,
- Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens y compris les inhibiteurs de la Cox-2. Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie, - 
L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements. - Dans le cas d’une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n’est temporairement pas souhaitable, il convient d’arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l’intervention, - Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d’un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires), - Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d’allonger le temps de saignement et qu’ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée), - De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition, - En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, - On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade, - On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade, - De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population, - Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions :Anticoagulants oraux, Anti GPIIb-IIIa, Acide acétylsalicylique (AAS), Héparine Thrombolytiques, Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) : Interactions avec d’autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d’autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d’œstrogènes. L’administration concomitante du clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d’influence sur l’absorption du clopidogrel. Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l’activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l’augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée. En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l’insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative. 4.6 Grossesse et allaitement : Grossesse : Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal. Allaitement : Dans l’espèce humaine il n’existe pas de données concernant l’excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par glopidogrel. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets secondaires :La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 9 000 ont été traités pendant un an ou plus.Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’ethnie. Les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. - Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie, Neutropénie, y compris neutropénie sévère, Purpura thrombopénique thrombotique (PTT), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie. - Affections du système immunitaire : Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes.- Affections psychiatriques : Hallucinations, confusion. - Affections du système nerveux : Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l’issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement.
- Troubles du goût.
Affections oculaires : Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien), Affections de l’oreille et du labyrinthe : Vertige. - Affections vasculaires : Hématone, hémorragie grave, hémorragie d’une plaie opératoire, vascularite, hypotension. - Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Epistaxis, saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle. - Affections gastrointestinales :
Hémorragie gastrointestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, ulcère gast
rique ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence, hémorragie rétro péritonéale, Hémorragie gastro intestinale et rétro péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite. - Affections hépatobiliaires : Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Contusion, Rash, prurit, saignement cutané (purpura)Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angiœdème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan. - Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :Saignement musculoarticulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie. - Affections du rein et des voies urinaires : Hématurie, glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie.- Troubles généraux et anomalies liées à l’administration : Saignement au point d’injection, Fièvre. - Investigations (examens biologiques) : Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes. 4.9. Surdosage :Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement. Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : 5.1. Propriétés pharmacodynamiques :Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine. Le clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Le clopidogrel nécessite une biotransformation pour exercer son action antiagrégante. Le clopidogrel inhibe également l’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée. L’activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques :Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour. Les taux plasmatiques de la molécule inchangée sont cependant très faibles et en dessous de la limite de quantification (0,00025 mg/l) à partir de la deuxième heure après la prise. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50 %. Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique et le principal métabolite, dépourvu d’activité pharmacologique, est le dérivé acide carboxylique qui constitue près de 85 % du taux plasmatique des produits circulants. La concentration plasmatique maximale de ce métabolite (qui se situe autour de 3 mg/l après doses répétées de 75 mg) est obtenue une heure environ après l’administration. Le clopidogrel est une prodrogue. Le métabolite actif, un dérivé thiol, est formé par oxydation du clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel suivie d’une hydrolyse. L’étape d’oxydation est régulée principalement par les iso-enzymes 2B6 et 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre proportion, par les iso-enzymes 1A1, 1A2 et 2C19. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé invitro se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. Ce métabolite n’a pas été détecté dans le plasma. Dans la gamme de posologies de 50 à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une pharmacocinétique linéaire (concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose). 5.3. Données de sécurité préclinique :Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique. A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin. Aucun effet cancérigène n’a été relevé lors de l’administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 77 mg/kg/jour. Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique. Le clopidogrel n’a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES : - Incompatibilités : / - Durée de conservation  : 2 ans. 7. PRESENTATION ET NUMERO D’ENREGISTREMENT :- Présentation : Boite de 28 comprimés pelliculés. - DE : 09/ 06 J 159/ 195.8. CONCENTRATION DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste : I.9. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Laboratoire Pharma Ival.