TRACLEER 62,5 mg



Indication
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L'efficacité a été démontrée dans :

• l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable)

• l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle

significative associée

• l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt

gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Posologie TRACLEER 62,5 mg Comprimé pelliculé Etui de 56
Les comprimés de Tracleer seront pris par voie orale matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l'eau.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Chez les adultes, le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.

Chez les enfants âgés de 2 ans ou plus, il n'y a pas d'étude contrôlée bien conduite permettant d'établir la dose optimale d'entretien. Toutefois, des études pharmacocinétiques réalisées chez des enfants ont montré des concentrations plasmatiques du bosentan en moyenne inférieures par rapport à l'adulte ainsi que l'absence d'augmentation lorsque la dose de Tracleer était augmentée au-dessus de 2 mg/kg de poids corporel deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, des doses supérieures apparaissent peu susceptibles d'être plus efficaces, et la possibilité d'une augmentation du risque d'effets indésirables ne peut être formellement exclue chez les jeunes enfants si la posologie est augmentée. Aucune étude clinique n'a été conduite pour comparer le rapport bénéfice/risque de 2 mg/kg par rapport à 4 mg/kg de poids corporel deux fois par jour chez les enfants.

Il n'existe qu'une expérience clinique limitée chez les enfants âgés de moins de 2 ans. En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marche de 6 minutes d'au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) et ce malgré un traitement par Tracleer pendant au moins 8 semaines (posologie d'entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitement devra être envisagé. Cependant, certains patients qui n'ont montré aucune réponse après 8 semaines de traitement par Tracleer, peuvent répondre favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement. En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par Tracleer (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devra être réévaluée. La tolérance à l'effort de certains patients répondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de Tracleer, peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduite thérapeutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Tracleer. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.

Si l'arrêt de traitement de Tracleer est envisagé, cet arrêt doit être progressif, parallèlement à l'initiation du nouveau traitement.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines,et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour. L'expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des études cliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être ré-évaluées sur une base régulière. Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque doit être faite en prenant en considération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)

Il n'y a pas de données de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de Tracleer n'a pas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Populations à risque

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Tracleer est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie chez les sujets âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Contre indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition .

• Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la

classification de Child-Pugh (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

• Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou

alanine aminotransférases (ALAT), supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale avant

la mise en route du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• Association à la cyclosporine A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

• Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes fiables de contraception (voir

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement)

Effets indésirables Tracleer
Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dans différentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont été traités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2000mg et 1838 patients ont reçu du placebo.La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (se produisant chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo) sont des céphalées (11,5% contre 9,8%), des oedèmes/rétentions hydro-sodées (13,2 % contre 10,9 %), des anomalies des tests de la fonction hépatique (10,9 % contre 4,6 %) et une anémie/diminution de l'hémoglobinémie (9,9 % contre 4,9 %)

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et des diminutions du taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Les événements indésirables /effets indésirables rapportés à partir des 20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000).

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractéres italiques, selon leur fréquence estimée sur la base des fréquences rapportées avec le bosentan dans les 20 études contrôlées contre placebo.

La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs tels que la durée variable de l'étude, les conditions pré- existantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Il n'apparait pas de différence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirables en fonction de l'indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.


Classe organe
Fréquence
Evénement indésirable
Troubles hématologique et lymphatique
Fréquent
Anémie, diminution du taux d'hémoglobine (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi.)
Non connu1
Anémie ou diminution du taux d'hémoglobine nécessitant une transfusion sanguine
Peu fréquent
Thrombocytopénie
Peu fréquent
Neutropénie, leucopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquent
Réaction d'hypersensibilité (incluant dermatites, prurit et rash cutané)2
Rare
Anaphylaxie et/ou angioedème
Troubles du système nerveux
Très fréquent
Céphalées3
Fréquent
Syncope 4
Troubles cardiaques
Fréquent
Palpitations4
Troubles d'origine vasculaire
Fréquent
Bouffées vasomotrices
Fréquent
Hypotension4
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent
Reflux gastro-oesophagien Diarrhée
Troubles hépato-biliaires
Très fréquent
Anomalie du bilan hépatique (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)
Peu fréquent
Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Rare
Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique
Affection de la peau et du tissu sous-cutanée
Fréquent
Erythème
Troubles généraux et aux sites d'administration

1 La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

2 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.

3 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sous bosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dûs à la pathologie sous-jacente.
5Œdèmes ou rétention hydro-sodée ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et10,9% des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont été rapportés après un traitement prolongé par Tracleer chez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de co-morbidité multiples. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cas soulignent l'importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec Tracleer et la nécessité de se conformer aux recommandations telles qu'elles figurent ci-dessus voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Etudes pédiatriques non contrôlées chez les patients atteints d'HTAP (AC-052-356 TBREATHE-31 ; AC-052-365 [FUTURE 11)


Le profil de tolérance dans les populations incluses dans chacune des études (BREATHE-3 :n=19, bosentan 2 mg/kg deux fois par jour ; durée de traitement 12 semaines ;FUTURE 1 n=36, bosentan 2 mg /kg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 4 mg / kg deux fois par jour ; durée de traitement 12 semaines) était similaire à celui observé dans les études pivot chez les adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans l'étude BREATHE-3, les événements indésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21%), céphalées, et anomalies de la fonction hépatique (chacun 16%). Dans l'étude FUTURE-1, les événements indésirables les plus fréquents étaient les infections (33%) et les douleurs abdominales/inconfort (19%). Dans cette étude FUTURE-1, il n'a pas été observé de cas d'augmentation des transaminases hépatiques.

Anomalies biologiques

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et elles restaient souvent asymptomatiques.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas clairement établi. Ces augmentations de l'activité sérique des aminotransférases peuvent régresser spontanément malgré la poursuite du traitement par Tracleer à la dose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, , des augmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale(LSN) ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4 % des patients traités par placebo. Des élévations jusqu'à ≥ 8xLSN ont été observées chez 3,6 % des patients traités par le bosentan et 0,4 % des patients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations de la bilirubine ( ≥ 2 x LSN) sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3 % (6 patients) sous placebo.

Hémoglobine

Une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0 % des patients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Précautions d'emploi
L'efficacité de Tracleer n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère. En cas de dégradation de l'état clinique, le relais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de la maladie (tel que l'époprosténol), sera envisagé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS I.

Le traitement par Tracleer ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n'a pas été démontré que Tracleer ait un effet bénéfique sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants.

Fonctions hépatiques

L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec le bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuvent également apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Cette augmentation de l'activité sérique des transaminases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP Bile Salt Export Pump, tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant peu de données sont disponibles.

Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. De plus, un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.
Recommandations en cas d'augmentation des taux sériques d'ALAT/ASAT

Taux d'ALAT/ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance
> 3 et ≤ 5 LSN Confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, une décision doit être prise au cas par cas pour soit continuer le traitement par Tracleer, éventuellement à une posologie réduite, soit arrêter le traitement par Tracleer (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Poursuivre le contrôle des aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Tracleer pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.

> 5 et ≤ 8 LSN Confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux de transaminases reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Tracleer pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.

> 8 LSN Le traitement doit être arrêté et Tracleer ne doit pas être réintroduit.

Dans le cas de signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique : nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Tracleer doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
Ré-introduction de Tracleer :


La reprise du traitement par Tracleer après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Tracleer, il conviendra de respecter les recommandations détaillées dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
LSN = Limite Supérieure de la Normale

Taux d'hémoglobine

Des cas de diminutions, dose-dépendantes du taux d'hémoglobine, ont été observés au cours du traitement par le bosentan (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d'hémoglobine induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis la commercialisation, des cas d'anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables)

Femmes en âge de procréer

Tracleer ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si elles utilisent une méthode de contraception fiable (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et si le test de grossesse réalisé avant la mise en route du traitement est négatif (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Avant l'initiation d'un traitement par Tracleer chez une femme en âge de procréer, l'absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent être informés qu'en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Par conséquent, les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, transdermiques, et implantables) mais il conviendra de leur recommander une méthode de contraception complémentaire ou d'avoir recours à une autre méthode de contraception fiable. En cas de doute pour le choix de la contraception la mieux adaptée à sa patiente, l'avis auprès du gynécologue est recommandé.

Il existe un risque d'échec de la contraception hormonale au cours du traitement par Tracleer. De plus, la survenue d'une grossesse est un facteur aggravant de l'hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent, afin de détecter la survenue d'une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.

Maladie pulmonaire veino-occlusive

Des cas d'oedèmes pulmonaires ont été rapportés lors de l'administration de médicaments vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaire veino-occlusive. Par conséquent, si des signes d'oedèmes pulmonaires apparaissent au cours de l'administration de Tracleer chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de la période de surveillance ayant suivi la date de première commercialisation de rares cas d'oedème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Tracleer chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive était suspecté.

Patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche. Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par le bosentanet 807 patients traités par placebo) souffrant d'insuffisance cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement par le bosentan, probablement en raison d'une augmentation de la rétention hydrosodée. Les manifestations signalées dans cet essai témoignant d'une rétention hydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, une diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation de l'incidence des oedèmes des membres inférieurs. A la fin de cet essai, il n'a été observé aucune différence sur le nombre total d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patients traités par le bosentan et le groupe de patients traités par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétention hydrosodée (ex : la prise de poids), en particulier chez les patients présentant une dysfonction systolique sévère. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée, l'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par Tracleer.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)

Il existe des données limitées provenant d'étude clinique sur l'utilisation de Tracleer chez des patients souffrant d'HTAP associée à l'infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une étude spécifique d'interaction entre le bosentan et.l'association lopinavir + ritonavir conduite chez des volontaires sains a mis en évidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont les valeurs maximums ont été observées au cours des 4 premiers jours de traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lors de l'initiation d'un traitement par Tracleer chez des patients qui nécessitent un traitement par les inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, il convient de rester vigilant tout particulièrement en ce qui concerne le risque éventuel d'hypotension ou d'altération du bilan hépatique. Une augmentation du risque de toxicité hépatique à long terme et des événements indésirables hématologiques ne peut être écartée quand Tracleer est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux. En raison de la possibilité d'interactions liées à l'effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), susceptibles d'affecter l'efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent également être surveillés attentivement en ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.

Hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l'évaluation de la sécurité de bosentan a été conduite pendant 12 semaines chez 11 patients atteints d'hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification de GOLD).Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturation artérielle en oxygène ont été observées, et l'évenement indésirable le plus fréquent était la dyspnée régressant à l'arrêt du bosentan.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Glibenclamide : Tracleer ne doit pas être associé avec le glibenclamide, en raison d'un risque accru d'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un autre médicament antidiabétique sera utilisé chez les patients chez qui un traitement antidiabétique est indiqué.

Fluconazole : l'utilisation concomitante de Tracleer avec le fluconazole n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Bien que non étudiée, cette association est susceptible d'entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan.

Rifampicine : l'utilisation concomitante de Tracleer et de rifampicine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

L'administration concomitante d'un inhibiteur de CYP3A4 et d'un inhibiteur de CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par Tracleer (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions avec d'autres médicaments
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Tracleer.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association de ce type de produits. L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole ou le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d'un traitement par Tracleer n'est pas recommandée.

Cyclosporine A : l'association de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et de bosentan est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. A l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec bosentan administré seul. Cette interaction s'explique très probablement par une inhibition des protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par la cyclosporin. Les concentrations plasmatiques de cyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Cette observation est très probablement liée à l'effet inducteur par le bosentan sur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus : l'association de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer n'a pas été étudiée chez l'homme. Néanmoins, de façon analogue à l'interaction observée avec la cyclosporine A, une augmentation de la concentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer. De même, une diminution de la concentration plasmatique du tacrolimus et du sirolimus est également attendue. En conséquence, l'administration concomitante de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus n'est pas recommandée. Chez les patients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convient de rester particulièrement vigilants quant à la survenue d'effets indésirables liés à Tracleer et de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ou sirolimus.

Glibenclamide : l'association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de Tracleer avec les autres sulfonylurées.

Contraceptifs hormonaux : lors de l'administration concomitante du bosentan125 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, et d'une dose unique d'un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 mcg d'éthinylestradiol, il a été mis en évidence une diminution de l'aire sous la courbe (SSC) de la noréthistérone et de l'éthinylestradiol de respectivement 14% et 31%. Les réductions d'exposition allaient respectivement jusqu'à 56% et 66%, pour certains patientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle que soit sa voie d'administration (orale, injectable, transdermique ou implantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

Warfarine : l'association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29% et de 38%, respectivement. Au cours des essais cliniques, l'administration concomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l'INR ni de modifications de la dose efficace de warfarine (comparaison réalisée entre l'inclusion et la fin de l'essai clinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études cliniques en raison d'un changement de l'INR ou d'un effet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan et chez ceux traités par placebo. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.

Simvastatine : l'association du bosentan125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif l'acide P -hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie, si besoin, doivent être envisagées.

Kétoconazole : l'association pendant 6 jours du bosentan 62,5 mg deux fois par jour avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est à prévoir. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole oule ritonavir). Toutefois, l'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faibles métaboliseurs du CYP2C9, à une augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.

Rifampicine : l'utilisation concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains de bosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur de CYP2C9 et CYP3A4, a entraîné une diminution de 58% de la concentration plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90% chez un des sujets. Par conséquent, une diminution significative de l'effet du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Des données concernant l'utilisation concomitante avec d'autres inducteurs de CYP3A4, ex :la carbamazépine, le phénobarbital, la phénitoïne et le millepertuis (hypericum perforatum) font défaut, néanmoins une diminution de l'exposition systémique du bosentan est attendue. Une réduction cliniquement significative de son efficacité ne peut pas être exclue dans ces situations.

Epoprosténol : des données limitées provenant d'un essai (AC-052-356, BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l'époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax) et d'aires sous la courbe (SSC) après administrations uniques et répétées similaires chez les patients ayant reçu ou non de l'époprosténol par voie intraveineuse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Sildénafil : lors de l'utilisation concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jour (état d'équilibre) et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (état d'équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63% de l'aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50% de l'aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence est recommandée en cas d'association.

Digoxine : l'administration pendant 7 jours de bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour avec de la digoxine, diminue la SSC, la C max et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs desprotéasespotentialisés par le ritonavir) : l'association du bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au 9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiques n'étaient plus qu'environ 5 fois supérieures à celles obtenues après le bosentan administré seul. Ces résultats s'expliquent très probablement par un effet inhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes et sur le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de la clairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par Tracleer devra donc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant par Tracleer et l'association lopinavir +ritonavir ou les autres inhibiteurs de protéase utilisés en association avec le ritonavir en tant que potentialisateur de l'effet. Après association du bosentan pendant 9,5 jours, l'intensité de la diminution des concentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir est restée dans des proportions faibles pour lesquelles il n'est pas attendu de retentissement clinique (diminution d'environ 14% et 17%, respectivement). Toutefois, l'effet inducteur du bosentan peut ne pas avoir atteint son maximum ce qui en pratique ne permet pas d'exclure la possibilité d'une diminution plus importante des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenir une étroite surveillance de l'activité antirétrovirale des traitements de l'infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec les autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Autres médicaments antirétroviraux :

en l'absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut être formulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l'hépatotoxicité de la néviparine qui potentiellement pourrait s'ajouter à celle du bosentan, il est recommandé de ne pas associer ces traitements.

Grossesse et allaitement
Grossesse

Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de données fiables sur l'utilisation du Tracleer chez la femme enceinte. Le risque n'est toujours pas connu dans la population humaine. ; L'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Avant l'initiation d'un traitement par Tracleer chez la femme en âge de procréer, l'absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception

devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent être informés qu'en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, implantables ou trans-dermiques) mais il conviendra de leur recommander d'utiliser une méthode de contraception complémentaire ou d'avoir recours à une autre méthode de contraception fiable. En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté en fonction de la patiente, l'avis auprès d'un gynécologue est recommandé. Il existe un risque d'échec de la contraception hormonale au cours d'un traitement par Tracleer. De plus, la survenue d'une grossesse constitue un facteur aggravant de l'hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent, afin de détecter la survenue d'une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du bosentan dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Tracleer.

Effet sur la conduite de véhicules
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tracleer peut entraîner des sensations vertigineuses qui peuvent affecter la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Comment ça marche ?
La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez les volontaires sains. Des données restreintes montrent que l'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose et temps-dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la C max et le SSC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

Absorption

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'approximativement 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.

Distribution

Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%), principalement l'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes.

Un volume de distribution (Vss) d'environ 18 litres a été déterminé après une administration intraveineuse de 250 mg.

Biotransformation et élimination

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, la clairance est de 8,2 L/h. La demi-vie terminale d'élimination est de 5,4 h.

Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3% de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par la bile. Chez les patients adultes, l'exposition au métabolite actif est supérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant des signes évocateurs de cholestase, l'exposition au métabolite actif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.

In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Compte tenu de l'ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l'âge dans la population adulte. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans.

Enfants

La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan sous forme de comprimés pelliculés déterminée en fonction de leur poids corporel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques,AC-052-356 [BREATHE-3]). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'autoinducteur enzymatique du bosentan. Les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe (SSC (CV%)) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng-h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng-h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20—40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte.

Dans une seconde étude pharmacocinétique (AC-052-365[FUTURE 1]), 36 enfants âgés de 2 à 11 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaire ont été traités à la posologie de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour avec les comprimés dispersibles .La pharmacocinétique du bosentan n'était pas linéaire à ces posologies. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de bosentan administré per os aux doses de 2 et 4 mg/kg étaient superposables.La surface sous la courbe (SSC ) des concentrations plasmatiques était de 3577 ng.h.ml à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour et 3371 ng.h.ml à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour. L'exposition moyenne mesurée chez les enfants était environ la moitié de l'exposition moyenne mesurée chez les adultes qui recevaient 125 mg deux fois par jour correspondant à la posologie d'entretien préconisée chez les adultes, mais il apparaissait de larges zones de recouvrement avec les résultats de l'exposition obtenus chez les adultes.

Au vu des résultats des études BREATHE-3 et FUTURE 1, il semble que les concentrations plasmatiques de bosentan atteignent un plateau chez l'enfant à partir de doses plus faibles que chez l'adulte et que en conséquence l'administration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 fois par jour chez l'enfant , n'entraînera pas d'augmentation des expositions systémiques.

Les conséquences de ces résultats en termes d'hépatotoxicité ne sont pas connues. Il n'a pas été retrouvé d'effet significatif en fonction du sexe ou de l'administration concomitante d'époprosténol sur le profil de pharmacocinétique de bosentan.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les SSC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère par rapport à celles des volontaires sains.

La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principale Ro 48-5033 en cas d'insuffisance hépatique modéré (Classe B de Child-Pugh ) a été évaluée au cours d'une étude ayant inclus 5 patients présentant une hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et une insuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire d'origine différente et une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques de bosentan à l'état d'équilibre était de 360 [IC 95% :212-613] ng.h.ml, soit 4,7 fois supérieure à celle observée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale (76,1 [IC : 9,07-638] ng.h/ml). L'aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques du métabolite actif Ro 48-053 était de 106 [IC 95% :58,4-192] ng.h/ml dans le groupe de patients atteints d'insuffisance hépatique modérée soit 12,4 fois supérieure à celle observée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale ( 8,57 [IC 95% : 1,28 - 57,2] ng.h/ml).Bien que cette étude se rapporte à un nombre limité de patients, avec une importante variabilité, ces données reflétent une augmentation importante de l'exposition systémique au bosentan et à son métabolite principale Ro 48-5033 chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).

Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe Cde Child-Pugh. Tracleer est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère ( classe B ou C de Child -Pugh ) (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparé aux sujets présentant une fonction rénale normale. Aucune modification de la posologie n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).